当地时间11月18日，AROANG研究在年美国心脏协会（AHA）科学会议上公布，研究结果显示，靶向肝血管生成素样蛋白3的RNA干扰可延长人类受试者血浆甘油三脂和LDL-C减少的时间。医院边波主任在点评中认为：ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、VLDL-C、HDL-C和甘油三酯（TG）降低，从而使基于GWAS的心血管疾病风险降低，通过基因干预沉默ANGPTL3进而降低血脂达到降低冠心病风险，该研究为我们带来了新希望。
研究背景及目的AHAPHILADELPHIA
血脂异常是心血管疾病（CVD）的主要危险因素，即使按照目前的标准治疗(包括PCKS9抑制剂)，其残留危险仍然存在。已有研究表明，主要在肝细胞内合成的血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）是LDL-C、HDL-C和甘油三酯代谢的关键调节因子，具有多种潜在的作用节点，ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、VLDL-C、HDL-C和甘油三酯（TG）降低，从而使基于GWAS的心血管疾病风险降低，且没有已知的遗传缺陷的不良表型。Arrowhead公司研发的靶向药ARO-ANG3是肝细胞靶向的siRNA，旨在通过RNA干扰方式诱导ANGPTL3合成基因深度和持久的沉默，从而减少肝细胞合成ANGPTL3，同时避免脱靶效应。
AROANG研究为1/2a期临床研究，其主要目标在于评价ARO-ANG3的安全性和耐受性，次要/探索目标为ARO-ANG3在健康志愿者体内的单剂量和多剂量PK、空腹血清ANGPTL3较基线下降水平，以及空腹血脂和脂蛋白水平的变化。研究设计AHAPHILADELPHIA
单剂量组：队列1-4：正常健康志愿者（NHV）TGmg/dL和LDL-C70mg/dL[每组6例实验对象，4例安慰剂（PBO）]。多剂量(2个月剂量)组：队列2b-4b：NHV，开放标签，每个队列4名受试者；队列5：NAFLD，（6例实验对象：3例安慰剂）；队列6：LDL-C70mg/dL稳定他汀类药物治疗（6例实验对象：3例安慰剂）；队列7,7b,7c：HoFH或HeFH，基因证实或荷兰脂质评分≥8与LDL-Cmg/dL（开放标签，每组最多6人）；队列8：严重高甘油三酯血症，TG≥mg/dL（开放标签，最多6名受试者）。
研究结果
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1.队列1-4基线特征（详见表1）：四个队列的平均年龄（岁）分别为36.1、47.4、42.2、47.4，纳入的受试者中男性比例分别为50％、70％、80％、90％，平均BMI（kg/m2）分别为28.1、27.8、31.4、26.7，初始空腹血清ANGPTL3平均浓度（ng/ml）分别为76.2、75.5、83.6、73.1，初始空腹甘油三酯平均浓度（mg/dl）分别为、、、，初始空腹VLDL-C平均浓度（mg/dl）分别为20、28、40、34，初始空腹LDL-C平均浓度（mg/dl）分别为、、、，初始空腹HDL-C（mg/dl）平均浓度分别为48、49、43、42。研究开始时分别给予四个队列的实验对象35mg、mg、mg、mg的ARO-ANG3，每两周检测一次受试者空腹血清ANGPTL3、甘油三酯、VLDL-C、LDL-C、HDL-C浓度，直至研究结束（第16周末）。
表1.队列1-4基线特征
*TG过高，无法在单个受试者中计算VLDL-C，不包括在平均值中
2.持久的、剂量依赖的ANGPTL3的减少
（1）ANGPTL3(ELISA)与基线相比的平均最大降幅为55%（50ng/mL）[35mg]（p0.）到83%（63ng/mL）[mg]（p0.）。
（2）ANGPTL3的减少在研究结束时仍保持不变，第16周平均减少43%（42ng/mL）[35mg]至75%（57ng/mL）[mg]，详见图1。图1.持久的、剂量依赖的ANGPTL3的减少
3.剂量依赖性降低甘油三酯和VLDL-C
（1）TG的平均最大降幅从31%（38mg/dL）[35mg]（p=0.06）到66%（mg/dL）[mg]（p=0.）。
（2）VLDL-C的平均最大降幅从30%（8mg/dL）[35mg]（p=0.）到65%（33mg/dL）[mg]（p0.）。（3）mg和mg组TG和VLDL-C的降低维持至研究结束时，第16周TG平均降低47%至53%，VLDL-C平均降低49%至51%。详见图2。图2.剂量依赖性降低甘油三酯和VLDL-C
4.ARO-ANG3降低LDL-C和HDL-C
（1）HDL-C平均最大降低幅度为8%（4mg/dL）[35mg]（p=0.02）至26%（12mg/dL）[mg]（p0.）。
（2）HDL-C在第16周的平均减少量为16%（7mg/dL）[mg]（3）LDL-C平均最大降低幅度为9%（16mg/dL）[mg]（p=0.40）至30%（48mg/dL）[mg]（p=0.）。（4）LDL-C在第16周时的平均减少量为单次给药后28%（46mg/dL）[mg]。详见图3。图3.ARO-ANG3降低LDL-C和HDL-C
5.ARO-ANG3降低LDL-C(单/多剂量)
（1）在该队列中，LDL-C增加的两名受试者使LDL-Cmg单剂量队列变钝。
（2）多剂量组(分别在研究开始和四周时两次给药)数据显示，使用毫克、毫克和毫克使LDL-C减少的幅度相似(与基线相比减少了33-46%，对于所有剂量水平，p0.)。详见图4。图4.ARO-ANG3降低LDL-C(单/多剂量)
6.AROANG安全性总结（NHV组1-4）
（1）40名受试者登记接受单剂量（24名实验对象，16名安慰剂对照），无严重药物不良反应，无药物相关严重不良事件，实验组无失访。
（2）谷丙转氨酶轻度瞬时升高的两个不良事件(一例实验组，一例对照组)；在服用药物的受试者中没有其他实验室异常的不良事件；一例受试者服用ARO-ANG3时，其ALT升高与同时服用已知肝脏*性的中草药有关（第99天ALT峰值为U/L，第天为正常）；一例轻度药物相关局部注射部位反应（报告红斑期），局部注射部位反应的定义是基于特定的MedDRA首选术语，持续时间至少为48小时。
研究结论
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（1）ANGPTL3功能缺失突变与心血管结局改善相关，且无不良临床表型；脂质表型包括甘油三酯、VLDL-C、LDL-C和HDL-C的降低。
（2）ARO-ANG3是一种RNAi治疗药物，旨在抑制肝脏中ANGPTL3mRNA的表达，在对正常志愿者单次给药后已经表现出来的作用：空腹血清ANGPTL3的剂量依赖性降低，空腹TG、VLDL-C、LDL-C和HDL-C的降低水平与ANGPTL3功能丧失载体的降低水平相似，具有良好的安全性和耐受性。（3）ANGPTL3抑制可能是解决CVD残留风险的一种新机制。（4）目前正在对NAFLD（队列5）、高脂血症、他汀类药物(队列6)、家族性高胆固醇血症（队列7）、严重高甘油三酯血症（队列8）患者进行多重剂量评估。专家点评
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医院边波：血脂异常是冠状动脉性心脏病的主要危险因素。降脂治疗不管是一级预防还是二级预防，一直都是不可或缺的地位。从他汀时代降脂治疗开始的众多研究表明，他汀类药物可以明显降低胆固醇且改善冠心病患者的预期预后，还是到如今的PCKS9抑制剂时代，降脂治疗始终一直在追求极致，血脂目标越来越低。
在年AHA大会上发表的关于ANGPTL3的研究可能为解决CVD残留风险带来一种新机制。这是利用miRNA进行基因干预。ANGPTL3是LDL-C、HDL-C和甘油三酯代谢的关键调节因子，具有多种潜在的作用节点，ANGPTL3的功能缺失突变可导致LDL-C、VLDL-C、HDL-C和甘油三酯（TG）降低，从而使基于GWAS的心血管疾病风险降低，通过基因干预沉默ANGPTL3进而降低血脂达到降低冠心病风险。该研究带来了新的希望，也许我们很快将进入降脂基因治疗时代。当然这仅是小样本量的一期临床试验，距离真正进入临床还有太多的路要走，还需要更多的研究去证实安全性及有效性。边波医院心内科高血压中心副主任，医学博士擅长高血压、心力衰竭、心身疾病和重症心脏病学等心血管内科工作。共发表国内外学术论文20余篇。天津市医师协会高血压专业委员会总干事，海峡会高血压专委会委员，中国医师协会高血压专业委员会第一届青委，国家心血管病中心高血压专病医联体委员，中国误诊学杂志编委，中华高血压杂志中青年编委。王宙明医院心内科医师，医学硕士年毕业于天津医科大学临床七年制，主要从事结构性心脏病工作。任雨新医院心内科研究生在读医院
医院是天津市医学中心，综合实力国内领先。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。现任科主任为杨清。目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。科室目前为卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、中国房颤中心、中国高血压中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
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